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关于Thl7细胞与银屑病的研究报告

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  关于Thl7细胞与银屑病的研究报告

  研究表明,在银屑病皮损中可检出白细胞介素一17(1L-17)mRNA,而损处未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存在Thl7细胞,并在银屑病的发病中发挥重要作用。近年来Thl7细胞在银屑病发病过程中的作用越来越引起人们的重视。银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病,主要侵犯皮肤和关节。其病因复杂,现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病,其重要的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。

  关键词:Thl7细胞;银屑病;自身免疫性疾病

  1 Thl7细胞的特征

  Thl7细胞是近年来发现的一种CD4+T细胞新亚型。并与银屑病及其他自身免疫性疾病的发病密切相。Thl7细胞主要通过IL一23/Thl7细胞轴引起并加剧银屑病患者皮损中慢性免疫性炎症,由Thl7细22在银屑病的发病机制中发挥关键作用。

    Thl7细胞是如何由外周组织迁移到真皮层?Thl7细胞与银屑病的和加重有何关系?了解Thl7细胞分化所需要的特殊转录因子、表面表达分子、分泌的细胞因子对进一步认识银屑免疫病理过程及发现潜在治疗靶点有很大帮助。

  1.1 Thl7细胞的回顾

  Thl7细胞,这种独立于传细胞分类的新型Th细胞亚群是在对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)这两个典型自身免疫性疾病鼠模型的研究中发现的。二十世纪九十年代Cris等用IL一12p40中和抗体治疗EAE鼠证实可减状降低复发率;随后的研究在EAE中发现了IL一23。

    研究发现IL一23与IL-12有共同亚单位p40,前者与另一亚位p19共同组成异二聚体,后者与p35亚单位共同组成异二聚体用靶向性基因缺陷鼠证实IL一23在促炎症应答和导致EKE等自身免疫性疾病中发挥决定性调节作用。lL一23与自身免疫性疾病存在必然联系。

  1.2Thl7细胞的表达标志

  探讨n17细胞是如何进炎症反应、介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制,首先了解Thl7细胞的表面标志。Annunfiato等不在人类克罗恩病患者肠粘膜的CD4+T细胞中存在产生IL-17的T细胞,而且存在可同时产生IL-17和IFN一7的

  细胞,并命名为Thl7/Thl细胞系,并通过免疫磁性细胞分选等方法鉴定出Thl7细胞表面表达的标志及特异性转录皮调控因子。Thl7细胞的表面标志主要有:IL一23R、趋化因子受体、孤独核受体(ROR)一叩。

  1.2.1 IL一

  Thl7细胞可选择性表达IL一23R,1L一23R是由112R[31及新的细胞因子受体亚单位IL一23R共同组成的异二聚体。在研究中发现单独用IL一23刺激并不引起Thl7CD4+T细胞的增殖,并且受lL一23和抗CD3、抗CD28单抗共同刺激不能发生诱导增殖反应,因此证明IL一23R在Thl7细胞的增殖中并不起作用。

    相反的,在相同条件下有抗CIY3/CD28抗体存在时,Thl7细胞克隆对IL一2,一12,一15症激具有增殖反应。在对IL一23的进一步研究中发现,IL一23与一种效应性T细胞分泌的前炎性细胞因子IL-17的产生呈正相关。

  IL一23能够直接诱导激活的CIM+记忆性T细胞(CD44higlCCD62Llow)或CIM+初始T细(CD4410w/CD62Lhigh)分化为Thl7细胞并产生(即通常所指的IL一17)、IL一17F、TNF-q、IL一1一2l、IL一22及GM-CSF相关细胞因子等细胞因子。而IL一23又是n17细胞的调节因子,对IL一17的产生量显了剂量依赖性上调作用。

    在IL一23诱导产生IL一17的效应过程中加入抗IL一23抗体并不抑制IL一17的产生,说明IL一23并非弧17细胞分化的必要条件,而是在增强和稳定Thl7细胞表型过程中起重要作用。由此人们确定了IL一23与IL-17产生细胞与自身免疫病进程之间的正相关关系,称之为IL一23/Th一17细胞轴。

  1.2.2趋化因子受体

  Thl7细胞在趋化因子受体中显示出高水平表达C-x-c家族趋化因子受体(CXCR)CXCR4及CXCR6。Thl证明了胞表达CCR4和CCR5水平显着高于其他类型T细胞克隆。而且择性表达CCR6。CCll4的表达作用是协助细胞向外周组织迁移,CCR6被发现表达于记忆性T细胞(而非初始T细胞)、B细胞及树突状细胞,然而其配体MIP一3a/CCI.20对B细胞并不发挥趋化活性,仅对记忆性T细胞表现其趋化作用。

    Thl7细胞克隆选择性表达CCR6。揭示了Thl7细胞是即使在持续性抗原活化后仍然能够继续表达CCR6的记忆性T细胞,因而能够维持对MIP一3a/CCL20的募集反应,这对慢性免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键作用。

  1.3 孤独核受体(ROR)一

  决定n17细胞分化的关键核因子是ROR-V,其正表达于经过克隆选择后存活下来的CD4+CD8+T细胞和淋巴组织诱导细胞(LticeUs)内。ROR一研在肠固有层T细胞中有表达oL81,而这些细胞高表达IL一17。进一步研究发现,无论是体外细胞因子诱导的Thl7细胞分化还是体内Thl7细胞介导的炎症反应都需要转录因子ROB一叫的参加,从而认为ROB一.yt是决定n17细胞分化的关键子。

  然而近研究发现,ROR缺乏并不能完全消除Thl7细胞因子的产生。Yang等一1发现了另一种Thl7细高表达的相关的核受体:ROR-d,其促使Thl7细胞分化依赖于信号转导与转录激活因子(STAT3)并由TGF一8及IL一6诱导,作用与ROR相似。经过实验论证,无论体内还是体外ROR-a亦是决定Thl7细胞分化的关键核因子。因此,Thl7细胞分化直接接受两种特异性转录因子ROR-a与ROR-Y的支配。

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  2 Thl7细胞的功能

  Thl7细胞作为CD4+T细新成员,是一种新型的促炎症性11l细胞皿群,在保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥重要作用。但是rrIll7细胞特异性针对自身抗原,具有很高的致病性,并能导致炎症的发生发展和严重的自身免疫,还参与介导免疫调节、宿主防御和自身免疫。

  上述实验之所以采用靶向性基因缺陷鼠,是因为小鼠在组织器官的形态结构、生理生化特性及病理过程上与人有许多相似之处,在基因水平上与人类基因的同源性及同线性也非常高,因此作为研究人类基因功能及建立疾病模型理想的模式生物得出的结论接近人类疾病机理。

    由于Thl7细胞与Thl/Th2型细胞的诱导条件、分化途径、发育途径及产生的细胞因子均有很大差别,因而被确定为一类新型CD4Th细胞亚群。此群细胞具有很强的促炎症作用,与多种慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病的发生发展有关。

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