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关于银屑病易感基因新研究进展情况汇报

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  关于银屑病易感基因新研究进展情况汇报

  【摘要】随着多基因疾病研究方法在进步,银屑病易感基因遗传学研究取得了很大进展。但多基因疾病往往涉及到多个基因的作用,虽然不断发现新的感位点,但在寻找银屑病易感基因上还没有取得突破。就目前国际上银屑病易感基因的新研究进展作一综述。

  关键词 银屑病;易感基因

  银屑病是一种表皮过度增殖的慢性炎症性皮肤病。遗传流行病学分析表明,银屑病是一种多因子遗传模式的复杂疾病 ,它不仅涉及到多个基因间的相互作用,而且存在遗传与环境因素的交互作用。目前共有8个银屑病易感基因位点被人类孟德尔遗传在线(OMIM)收录。即 PSORS1-7及 PSORS9。鉴定银屑病的易感基因是一项有挑战性的工作。

  携带有 ILll3-5l1 1(一51I*C)基因型与晚发型银屑病相关.揭示了基因多态性与细胞因子反应的关联,进而可影响到银屑病的发生年龄。 IL一10在银屑病发病中发挥重要作用。Hensen 等进行的病例对照研究发现 ILl0.G和 ILl0.R等 位基因分布差异无统学意义,在早发型与晚发型银屑病患者中也无差异。

    但是 ILl0.G13与早发型有家族史银屑病患者强相关。因而携带有 ILl0.G13的早发型患者很可能具有遗传背景。Kingo 对 IL20基因研究显示,它与斑块性银屑病易感I生有关。而 IL一19基因与 IL一20基因位置非常接近,另一项研究也证实了IL-19基因与斑块性银屑病相关。

  一、定位克隆研究进展

  多基因病的研究目前主要采用定位克隆和候选 基因研究。 定位克隆研究方面,目前已有19个银屑病易感基因位点定位于 15条不 同的染色体上,其 中 PSORS1(6p21.3)是主要的位点,已被多次重复连锁。其他连锁位点有 17q(PSORS2)、4q(PSORS3)、1q(PSORS4)、3q(PSORS5)、19q(PSORS6)和 1p (PSORS7)。已有许多研究对这些位点进行精细定位。

  近的一项研究将 PSORS1区域定位到了CDSN(Comeodesmosin)基因周围大约70 kh的范围 内。Speckman等将 PSORS2区域精细定位到了靠近免疫球蛋白基因超家族250 kb的范围。Capon等 则将PSORS4区域精细定位到仅包含 LOR(1oricrin) 基因约100 kb的物理距离内。

    除已被命名的银屑病易感基因位点外,其他的易感位点也相继被报道,国际银屑病遗传研究联盟 采用受累同胞对分析法对 710个家系的研究结果证实16q与银屑病密切相关。

  二、候选基因研究进展

  候选基因研究主要包括位点候选基因和功能候基因,采用位点候选基因研究银屑病,即从被定位 区域中遴选出结构、功能相关的基因进行分析。功候选基因法主要选择在银屑病病因学,如主要代途径和调控通路中发挥作用的基因进行研究。

  (一)位点候选基因的研究进展

  1.位于 PSORS1区域的候选基因研究 :此区域 含与银屑病相关的 HLA.C、CDSN和 HCR(ot-he.ix coiled coil rod homolog)等基因,有关这方面的研究众多。HLA.C基因由于在银屑病发病中缺少功能的作用,现在多被认为是一个遗传标记而不是易基因本身。CDSN基因在分化的表皮角质形成细 (KC)中表达 ,Capon等_4_证实了 CDSN基因与银屑病的相关性,而且发现它与 RNA转录稳定性相 。

    转基因小鼠模型研究证明HCR是 PSORS1区的一个关键性候选基因。功能性研究发现 IFN以在 mRNA水平显着地下调其表达 ,继而促进C增殖,显示了HCR基因在银屑病发病机制中的要作用。

  此外,包括 SEEK1(PSORS1C1,psoriasis suscep. tibility 1 candidate 1)基因和 SPR1(PSORS1C1,pso. riasis susceptibility 1 candidate 2)基因等。它们的具体功能还不清楚,在正常皮肤及银屑病皮损中均可表达。在瑞典人群中SEEK1基因与银屑病相关而SPR1基因则与银屑病易感性无关。

  近 ,Foerster等使用 HSS(haplotype sharing statistic)方法证实RH1范围内的 HERV.KdUTP 酶内生逆转录酶病毒 K脱氧尿苷酸酶)基因也是银屑病的一个易感基因。HERV.KdUTP酶属于串 联重复病毒 HML一2家族成员,在银屑病正常皮肤、皮损处及外周血中均可表达

  2.位于 PSORS2区域的候选基因研究:PSORS2 是第 2个重复连锁次数多的区域,易感基因有 CMRF35(CD300C antigen)基因家族。CMRF一35A类 基因编码蛋白在白细胞迁移及细胞黏附中发挥作用,而CMRF35H基因产物是人类天然杀伤缅胞上 的一种抑制性受体,主要调节白细胞功能。 此外,还有与银屑病强相关问隔 6 Mb的两个区域。

  一个区域包含 SLC9A3R1(solute carrier family 9)和 NAT9 (N-acetyltransferase 1)基因 。SLC9A3R1涉及上皮膜生物学及 T细胞免疫突触形 成等多个方面。SLC9A3R1和 NAT9之间的一个 RUNX1结合位点与银屑病易感性有明显相关性。另一个区域包含RAPTOR(Binding Partner of Target of Rapamycin)基因,它主要编码调节相关蛋白MTOR。

  3.位于 PSORS3和 PSORS9区域的候选基因研究:PSORS3和 PSORS9都是通过全基因组扫描定位的区域,其中PSORS9与银屑病的相关还得到 Meta 分析的证实。对此范围内易感基因的搜寻已引起了广泛的关注。主要有 IL一15、血管内皮生长因子 (VEGF)C及 Toll样受体(TLR)2、TLR3、干扰素转录 调节因子 2(IRF2)基因等。IL一15高度表达于银屑病皮损表皮以及真皮上层 。

  正常皮肤中只表达于表 皮下层 。银屑病异种移植动物模型中,一种 IL一15 特异性的抗体 146B7能够显着减轻银屑病的严重 程度 ,表明 IL一15在银屑病发病机制中具有重要 作用。TLR基因表达于巨噬细胞和上皮细胞,在先天 性免疫识别和激活过程中发挥基础性作用。Baker 的研究显示。TLR2在银屑病皮损表皮上层表达 明显增强。

  研究者还发现。VEGFC基因在银屑病皮损中表 达水平增高。其中 VEGF+405 CC基因型和 c等位 基因与重症患者及发病年龄在 20~40岁的患者有显着的相关l生,血浆 VEGF及其受体水平比正常人亦显着增高。揭示了 VEGF生物学的变化与银屑病发病机制有关。目前也有学者认为,IRF2基因与控制细胞的生长及成熟有关。

  4.位于其他区域的候选基因研究:PSORS4精 细定位的区域内仅包含 LOR基因,但进一步的遗传和功能学研究均没有发现其与银屑病的显着相关。PSORS5区域内的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(CS- TA)基因在银屑病皮损中表达增高,但进一步的关联分析没有发现其与银屑病相关。

  (二)功能候选基因研究

  一系列银屑病与自身免疫相关或与表皮增殖分化有关基因的关联研究正在不断开展。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)基 因在银屑病患者皮损及血清中表达均增高。Donn 等在高加索人群中进行的 MIF基因与银屑病的 关联分析结果显示 ,CATI"(7)一MIF一173单倍型在银屑病易感性上的重要作用。 HLA-Cw6分子能够被天然杀伤细胞或活化的T 细胞亚群上表达的抑制性受体 KIR2DL1和激活性 受体KIR2DS1所识别。Luszczek等 ]比较了KIR2DL 或 KIR2DS基因在银屑病患者和健康人之问的基因 频率 。

  KIR2DS1存在于 85%的患者中 ,强调 了 KIR2DS1对银屑病易感性的作用。 CARD 1 5基因(caspase recruitment domain fam- ilv,member 15,也称 NOD2)是一种具有多效性的自身免疫性基因。有人证实它与关节性银屑病易感性 相关 ,但有学者在意大利人群中没有发现这种相 关[20,21]。 银屑病的炎症过程表现为促炎症细胞因子如 TNF一0和 IL一1B的高表达而抑制性炎症因子如 IL一10和 IL一1受体抑制剂等减少。Reich 笼]的研究发现.携带 TNF- A一238等位基因和早发型银屑病

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  总之,银屑病易感基因研究已取得了很大进展 , 确定并克隆这一复杂疾病的致病基因还需要更多的 病例来源,并且发展更为先进的功能测定分析工具 , 相信随着多基因疾病研究方法的不断进步,明确银屑病的病因指 Et可待。

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