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细胞与银屑病的关系调查研究

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  1 Thl7细胞在银屑病皮损中的表达:

  银屑病现被认为是一种T淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及关节的自身免疫性疾病。随后实验表明银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种细胞因子介导免疫细胞(主要是Thl细胞和CD8+T细胞)而导致。近LIJiawen等叫实验证明:病患者皮损中IL一17mRNA及Thl7细胞相关因子IL一23p19,IL一23pao,IL一6mIO/A含量显着高于同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的mRNA含量显着高于正常受试者皮肤组织。根据这个结果可以推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的Thl7细胞,维持免疫防御功能,调节免疫反应,但异常的免疫调节会导致相应的临床皮肤病变,例如银屑病。

  虽然其发病机制尚未完全清楚,但目前认为Thl7细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形成细胞及其他亚型,Th细胞,使其增生分泌炎症因子,同时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症,终演变为皮肤的慢性炎症损害。IL一23是IL-17大量产生的重要细胞因子;IL一6不仅是1h17细胞分泌的炎性介质,同时IL一6又能剂量依赖性促进IL一17的分泌,这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病的恶化。

  2 Thl7细胞在银屑病发病机制中的可能作用:IL一

  2.1 Th17细胞轴

  ROR-m,STAT等细胞内信号与TGF-Bl等细胞外细胞因子共同作用,能够诱导Thl7细胞表达IL一23R。而IL一23R的表达又能够迅速引起Thl7细胞对由角质形成细胞及树突细胞等细胞分泌的IL一23的反应,从而使活化的Thl7细胞存活并增殖。树突细胞受到微生物或其他抗原的刺激产生IL一23,由deetin-l(一种c型凝集素受体)TLR(Toll-likereceptor)与相应抗原结合介导这一过程。

    角质形成细胞受到诸如白色念珠菌、TLR配体刺激后也能够产生IL一23尚未有实验论证,这个猜测是源于现在已发现一些微生物可以引起某些特定类型的银屑病。Lee等用免疫组织化学的方法发现:p19和p40蛋白在银屑病患者表皮树突细胞和角质形成细胞内高表达,而且在进行有效地临床治疗后IL一23的水平(从mRNA及蛋白质两方面检测)明显下降,这为IL-23过度产生与银屑病活动期因密切相关提供了直接证据。

  大量产生的IL一23与Thl7细胞表达的IL一23R结合以维持Thl7细胞存活并大量增殖胞同时产生分泌促炎症细胞因子。其中IL一17A具有多重效应.主要作用是募集、活化中性粒细胞,并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡;IL17与TNF-a协作用引起IL一6、TNF-d、IL一1B的释放而增强炎症反应此外,IL一17A能够直接活化角质形成细胞使其表达GM-CSF、IL一6及多种细胞因子和黏附分子。同样由Thl7细胞胞谱系的分泌的IL一22其特异性受体表达于角质形成细胞,但并不表达于免疫细胞,因此对它们的活化无直接作用。

  作为Thl7细胞分泌的细胞因子之一,IL22无论在体体内都能诱导角质形成细胞增生过度并产生抗菌肽类。这也可以解释为什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病毒感染;IL一22还诱导角质形成细胞产生基质金属蛋白酶,从而导致组织重塑。在对小鼠模型的研究中,IL一22作为关键性下游介质,与IL一23诱导的银屑病样皮肤炎症有直接关系。

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    将IL一23注射到小鼠耳部皮肤形成的银屑病样皮损是依赖于浸润到皮肤中的Thl7细胞产生的IL一22而维持的。将IL一23注射到IL一22基因敲除鼠,研究者观察到无角质形成细胞增生过的现象。

  2.2 Thl7与Thl细胞的协同作用

  有研究显示IFN-r(Thl细胞分化的关键分子)能够通过活化STATI(信号转导子和转录活化子1)而诱导T-be的表达和Thl细胞的产生,同时制IL-17的分泌ⅢJ。而Thl7细胞不能通过外源性表达lL一17使Thl7细胞分化强并抑制Thl细胞的分化。近实验表明:Thl7与1hl细在诱导和维持银屑病发病过程中协同作用。

    在银屑病患者皮损处存在两群髓系表皮树突细胞,分别为:CDIIc(+血液树突状细胞抗原一I(+)细胞[CDllc(+)BDCA(+)细胞),其表现型与正常表皮内所含CDIlc(4-)Bl(一)细胞相似,其表型未成熟并产生炎症因子。BDCA-l(+)树突细胞在银屑病皮损中含量与正常表皮含量相近并无升高,而BDCA-l(一)树突细胞与正常表皮含量相比升高30倍。

    这两群树突细胞均可诱导T细胞的增殖,并分化为Thl细胞和Thl7细胞。他们的研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够诱导出一群同时分泌IL-17和IFN一^r的活的T细胞,而正常表皮树突细胞无此功能,这与Annunzia等研究结果相一致。

  因此,Zaba认为银屑病是一Thl7/Thl细胞混合性疾病,并推测这些诱导出的IL-17(+)IFN-r(+)细胞可能是银屑病发生的病因。3结语IL一23/Thl7细胞轴在银屑病的发病机制中起到关键作用,而新的研究表明银屑病是一种Thl7细胞介导由IL-23作为驱动因素的免疫性皮肤病。

    因此可以推测,用抑制IL一23产生的方法可以阻断Thl7细胞的异常增生,从而达到治疗银屑病的目的。实际上,针对p40亚单位的单克隆抗体应用于银屑病患者,已经取得显着的临床疗效。多数科学家认为,该单抗治疗银屑病有效的主要机制在于抑制了IL一23的生物活性。

  据此,如果能够研发一种特异抑制IL一23,即针对p19的单克隆抗体,将会为改善银屑病症状,解除患者的病痛做出更大的贡献。除此以外,未来治疗银屑病的潜在靶点还包括IL一23R、lL一22及STAT虽然有了上述了解,但Thl7细胞在银屑病患者中分化发育、存活、扩增及功能增强的具体机制尚有待进一步的研究。目前所获得的大部分数据来源于动物实验,还需临床实践来验证。

  综上所述,IL一22在银屑病的发病机制中发挥的作用高于IL一17A。者非皮损处;IL一2l是近被确认为Thl7细胞产生的细胞因子。当初始T细胞受到Thl7细胞极化因子刺激时,IL一2l即处于高表达状态。IL一6和IL一2l同驱使弧17细胞表达IL一23R及特异性转录因子ROR一叩。

  现在对IL一2l与银屑病的发病机制关系的研究仍是白,这也提示IL一21有可能是银屑病或其他Thl7细胞参与的自身免疫性疾病发病的潜在因素新研究提供的线索显示:初是n17细胞由外周迁移到真皮内,这一过程是由Thl7细胞表面大量表达的CCR6受到角质形成细胞分泌的CCL20趋化实现的。这种趋化因子受体同样特异表达在皮肤固有T细胞表面。据此推测,皮肤组织在静止或非炎症状态优募集Thl7细胞,这样增加了局部lL一23的产生量进而引起Thl7细胞增殖及促炎性细胞因子的释放。从而导致慢性炎症的发生。

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