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温州东瓯关于银屑病的病理研究

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  本研究的终目的在于,明确CD147分子在银屑病T细胞活化和基质黏附以及中性粒细胞趋化等重要发病环节中的作用和机制,明确CD147 siRNA对人银屑病皮损-SCID鼠移植模型的效应,为探寻银屑病新的研究领域和治疗方法提供理想的靶分子。银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常疾病,因其具有发病率较高和主要累及青壮年等特点而在皮肤科临床和科研领域倍受重视。

  从病理学上看,角质形成细胞增殖和分化的异常,角质层中性粒细胞聚集所形成的Munro微脓疡以及真皮浅层血管周围以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润是银屑病的三个主要的特点。尽管三者之间存在非常复杂的相互作用和因果关系,但一般认为,真皮内聚集并活化的T淋巴细胞是银屑病皮损发生的始动因素,活化的T细胞可产生bEGF,INF-γ和IL-8等细胞/趋化因子,从而导致表皮角质形成细胞增殖和分化状态的异常并诱导中性粒细胞表皮内趋化和聚集。

  从目前银屑病的药物治疗手段上看,维A酸类药物和蒽林的主要作用机理是调节角质形成细胞的异常增殖和分化状态;传统免疫抑制剂 (糖皮质激素和MTX等)以及新型免疫抑制剂(环孢素A,他克莫司,匹美克莫司,西洛莫司等)的主要作用机理是抑制T细胞的增殖和活化;细胞/趋化因子(TNF-α,CD4,CD25,CD11a,IL-2R,IL-6R,IL-12等)抗体主要是阻断T细胞活化及其相关作用;IL-8抗体主要是阻断中性粒细胞的趋化。

  但由于以上药物治疗手段各自不同的副作用和作用靶环节的相对单一性,其治疗效果及运用前景尚不能完全令人满意。因此,我们需要寻找同时参与银屑病多个病理生理学环节的新的靶分子及其适当的抑制途径,从而为开辟银屑病新的研究领域和探寻银屑病新的治疗手段提供理论依据。

  Basigin/CD147分子是一种属于免疫球蛋白超家族成员的新型跨膜糖蛋白,本研究组成员曾首次克隆该分子并发现它广泛存在于不同组织和细胞中,在细胞粘附及胚胎发育等方面发挥重要作用。本研究群体从1998年开始围绕CD147在角质形成细胞异常增殖和分化以及皮肤肿瘤中的作用及机制开展了系列研究。

    并取得了一些原创性的科研成果:首先是明确了CD147位于角质形成细胞膜微绒毛的超微分布特点,从而提示这一分子可能在细胞粘附、细胞内外分子协同作用以及细胞膜受体等方面发挥重要作用。

  然后,我们又利用大量实验首次发现:在皮肤鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤的肿瘤细胞膜上CD147的表达显着增高,增高表达的CD147分子可以通过诱导肿瘤细胞周围成纤维细胞表达基质金属蛋白酶(MMPs),从而在多种皮肤肿瘤的浸润和转移中发挥作用。

    另外,我们还率先证实了CD147与生理和病理状态下角质形成细胞分化状态密切相关,是一种新的低分化角质形成细胞的标志蛋白,并可能发挥抑制角质形成细胞分化的作用,从而在“角质形成细胞分化异常”这一层面上为开辟银屑病新的科研领域提供了一个很有价值的靶分子。

  更为引起我们重视的是,几乎所有的T细胞淋巴瘤细胞中均有CD147分子的增高表达[,CD147还被证明与T细胞的发育、分化,特别是活化密切相关。Kasinrerk 等的早期研究发现,经PHA诱导活化的T细胞中CD147的表达显着增高;进一步的研究发现,T细胞膜上的CD147分子可以参与CD3介导的T细胞活化。

    CD98是一种与T细胞等炎症细胞活化和聚集密切相关的分子,而CD147抗体能抑制CD98介导的炎症细胞聚集;近的研究显示,T细胞膜上的CD147分子可能是通过受体-配体的信息传导作用影响T细胞的增殖与活化。

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  亲环素(cyclophilin, CyP)是一种保守的蛋白家族,存在于包括T细胞在内的多种人体细胞中, CyP家族有CyPA、CyPB、CyPC、CyPD等成员,其分子量以及亚细胞定位各不相同。该组蛋白有两个共同特征,一是具有肽基脯氨酸顺/反异构酶活性,可催化细胞内蛋白质的折叠和转运。

    二是能与进入细胞内的免疫抑制剂(环孢素A等)结合形成复合物,该复合物可抑制神经钙调磷酸酶,进而抑制T细胞核活化因子(NFAT),导致活化T细胞的相关细胞因子基因不能转录和翻译,阻断T细胞信号传递从而实现环孢素A的免疫抑制作用。此外, CyP还可被活化的T细胞分泌,以细胞因子样的方式参与多种生理和病理过程。

  CyPA是CyP家族的主要成员,由165个氨基酸组成,相对分子量18kDa,约占细胞蛋白总量的0.1%-0.4%,主要位于胞质内。可由T细胞等炎症细胞分泌,是一种嗜中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子。实验证实CyPA的受体与人CD147 cDNA 的核苷酸排列有97%的同源性,作为CyPA的受体,CD147可以在CyPA介导的信号传递中发挥重要作用。

    作为艾滋病毒整合CyPA分子的受体,CD147参与了艾滋病毒进入和感染宿主细胞的过程。新的研究显示,CyPA可以调节细胞膜上CD147的表达水平。CyPB是CyP家族的另一主要成员,主要存在于细胞内质网中,并可分泌到细胞外在细胞间信号传导中发挥作用。有研究证实,CD147也是CyPB的细胞膜受体,CD147抗体可阻断CyPB介导的嗜中性粒细胞趋化[24]。

    Allain等发现,CyPB可通过促进T细胞膜上α4β1和α4β7整合素的活化而增强T细胞向细胞外基质的粘附,T细胞膜上的CD147是这一信号传导过程中不可缺少的协同刺激分子。

  干扰RNA(siRNA)是一种新近发现的诱导细胞内特定基因沉默的技术。它通过向细胞内导入长度为21-23的核苷酸序列,高度特异性地降解同源mRNA序列,从而有效地阻止相应蛋白质的表达。近年的研究发现,将目标基因siRNA转染原代培养T细胞是一种有效的基因治疗手段,在艾滋病等免疫相关性疾病中有很好的临床运用前景。

    本研究组也于近期成功构建CD147 siRNA 表达载体,将它转染恶性黑色素瘤细胞后可有效抑制CD147的表达,从而为项目的顺利开展奠定了很好的实验基础。

  因为缺乏理想的动物模型,对银屑病发病机制的研究大多停留在体外实验阶段。严重联合免疫缺陷鼠(SCID鼠)因其独有的细胞和体液免疫缺陷特点,而被广泛运用于肿瘤学和器官移植等科研领域。有研究发现,将银屑病患者皮肤移植到SCID鼠身上,有很高的移植存活率,且能较好地保存银屑病的临床、组织病理和免疫学特点。因此,人银屑病皮损-SCID鼠移植模型被公认为目前好的银屑病实验动物模型。

  国外有研究发现,在类风湿关节炎关节滑液中CyPA的水平和反应性中性粒细胞上CD147的表达水平与疾病的严重程度相关,国内也有研究证实,在类风湿性关节炎滑膜组织的中性粒细胞和T细胞中有增高表达的CD147分子。有学者发现,在银屑病患者的血清中CypA自身抗体的水平明显增高,但国内外尚无有关CD147分子及其配体,CyPA和CyPB在银屑病发病机制中作用的报道。

  我们了解CD147分子及其配体CyPA和CyPB在Jurkat T细胞,银屑病患者外周血炎症细胞和皮损中的表达情况;然后通过CD147siRNA技术明确CD147分子在Jurkat T细胞和银屑病患者T细胞增殖、活化及基质黏附过程中的作用,以及在CyPA和CyPB介导的中性粒细胞趋化过程中的作用;后建立人银屑病皮损-SCID鼠移植动物模型,并通过该模型进一步明确CD147siRNA能否在体内实验条件下缓解银屑病皮损发展的进程。

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